(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210901163.1 (22)申请日 2022.07.28 (71)申请人 同济大学 地址 200092 上海市杨 浦区四平路1239号 (72)发明人 汪世龙　王虹　王照洁　静国欣　 (74)专利代理 机构 上海诺衣知识产权代理事务 所(普通合伙) 31298 专利代理师 李凯利 (51)Int.Cl. A61K 47/52(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 31/7048(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) (54)发明名称 一种层状双氢氧化物-依 托泊苷纳米复合体 的方法及应用 (57)摘要 本发明首次发现了一种层状双氢氧化物 ‑依 托泊苷(LDH@VP16)纳米复合体。 一方面在 妊娠期 恶性肿瘤治疗中对胚胎发育保护； 另一方面， 在 低剂量下能够有效抑制癌症； 本发明所述LDH@ VP16纳米复合体， 能够在治疗妊娠期恶 性肿瘤的 过程中， 对胚胎发育具有良好的保护作用， 对妊 娠期患者具有重大意 义。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 115381962 A 2022.11.25 CN 115381962 A 1.一种层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合体， 其特征在于， 所述纳米复合体由表面阳 离子特性的层状双氢 氧化物LDH纳米材 料和依托泊苷 VP16制备， 粒径为5 0nm～150nm。 2.如权利要求1所述的层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合体， 其特征在于， 所述LDH为 正六边形， 由三 价金属阳离 子、 二价金属阳离 子和层间阴离 子组成。 3.权利要求1或2所述的层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合体在抗肿瘤制剂中的应 用。 4.如权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述的肿瘤包括妊娠期肿瘤。 5.如权利要求3或4所述的应用， 其特征在于， 所述的肿瘤包括乳腺癌、 宫颈癌、 肺癌、 肝 癌、 皮肤癌。 6.如权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述制剂的有效浓度为 不小于0.3 μg/ml。 7.如权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述制剂为注射剂。 8.权利要求1或2所述的层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合体的制备方法， 其特征在 于， 包括以下步骤： S1、 向氢氧化钠中加入适 量依托泊苷， 使依托泊苷完全溶解； S2、 硝酸镁和硝酸铝溶解后逐滴加入， 氮气保护下搅拌； S3、 离心后去离 子水洗涤、 重悬； S4、 置于水热釜中反应一定时间， 离心收集， 去离子水洗涤， 即得层状双氢氧化物 ‑依托 泊苷纳米复合体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381962 A 2一种层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合体的方 法及应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 具体是一种层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合 体的方法及应用。 背景技术 [0002]作为威胁人类健康的重大疾病之一， 癌症的发病率逐年递增， 且呈现出明显的 “年 轻化”趋势。 近年来， 女性生育年龄推迟， 多国家的流行病学研究显示， 癌症的发病率在孕妇 中呈上升趋势， 癌症已成为女性生殖年龄死亡 的第二大常见病因。 根据肿瘤的发生 阶段及 治疗特性， 部 分肿瘤不能推迟到孕妇分娩后进行治疗。 因此， 在胎儿器官分化形成及生长发 育阶段， 手术、 放疗以及化疗等传统肿瘤治疗手段对孕妇和胎儿均有不同程度的影响， 甚至 造成极其 严重的不可逆危害， 孕妇面临着终止妊娠或冒险治疗的艰难选择。 [0003]化疗作为传统癌症治疗中最常用的手段， 其最大弊端在于化疗药物的选择识别性 往往不够高， 会对正常的细胞和组织造成 “误伤”。 对于胚胎而言， 即使有胎盘屏障的保护， 但也难以幸免。 化疗药物暴露可引起胎儿畸形， 包括中枢神经缺损、 神经管缺陷、 颅面畸形、 心血管畸形、 四肢缺损、 骨骼 缺陷、 内脏缺陷等， 因此， 抗癌药物对哺乳动物的胚胎发育毒性 日益受到关注， 但研究难度较大， 相关研究仍较少。 依托泊苷(Etoposide， VP16)为临床上常 用的细胞周期特异性抗肿 瘤药物， 作用于DNA拓扑异构酶 Ⅱ， 形成药物 ‑酶‑DNA稳定的可逆 性复合物， 阻碍DNA修复。 但药物的水溶性差、 生物利用度低， 毒副作用较强， 在一定程度上 限制了该药物的应用； 更为严重的是， VP16具有较强的致畸、 致突变作用， 影响人体生殖细 胞及胎儿的生长和发育 。 发明内容 [0004]本发明提供的一种层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合体， 在低剂量的条件下就 能起到有效的肿瘤抑制效果， 且在妊娠期恶性肿瘤治疗中对胚胎发育具有良好的保护， 对 临床实践具有重大意 义。 [0005]为达此目的， 本发明提供如下的技 术方案： [0006]本发明的第一个方面， 提供了一种 层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合体， 所述纳 米复合体由表面阳离子特性的层状双氢氧化物(LDH)纳米材料和依托泊苷(VP16)制备， 粒 径为50nm～150nm。 [0007]优选的， 所述LDH为正六边形， 由三价金属阳离子、 二价金属阳离子和层间阴离子 组成。 [0008]本发明的第二个方面， 提供了本发明所述的层状双氢氧化物 ‑依托泊苷纳米复合 体在制备抗肿瘤制剂中的应用。 [0009]优选的， 所述的肿瘤包括妊娠期肿瘤。 [0010]本发明通过充分的实验验证了层状双氢氧化物 ‑依托泊苷(LDH@VP16)纳米复合体 在妊娠期恶性肿瘤治疗中对胚胎发育保护的应用。 所述对胚胎发育的保护作用， 包含对胚说　明　书 1/4 页 3 CN 115381962 A 3