(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210504018.X (22)申请日 2022.05.10 (71)申请人 南方医科 大学南方医院 地址 510515 广东省广州市白云区广州大 道北1838号 (72)发明人 蒋德科　侯金林　罗梦琪　李璟　 侯嘉　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 林德强 (51)Int.Cl. C12Q 1/70(2006.01) C12Q 1/6858(2018.01) C12N 15/11(2006.01) (54)发明名称 与慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答疗效相关 的SNP分子标记及其应用 (57)摘要 本发明属于生物 技术领域， 公开了与慢 性乙 型肝炎抗病毒治疗应答疗效相关的SNP分子标记 及其应用， 具体公开了一种与乙型肝炎抗病毒治 疗应答疗效相关的SNP分子 标记， 所述SNP分子标 记的序列如SEQIDNO.3所示， SNP位点位于第68 位， 多态性为C/T。 本发明提供的SNP分子标记可 应用于预测乙型肝炎抗病毒治疗应答疗效， 能够 根据基因分型结果对乙型肝炎患者对抗病毒治 疗应答疗效进行评估， 从而有利于乙型肝炎患者 治疗方法的选择及精准治 疗。 权利要求书1页 说明书6页 序列表1页 附图3页 CN 114807443 A 2022.07.29 CN 114807443 A 1.一种与乙型肝炎抗病毒治疗应答疗效相关的SNP分子标记， 其特征在于， 所述SNP分 子标记的序列如SEQ IDNO.3所示， SNP位 点位于第68位， 多态性 为C/T。 2.用于扩增权利要求1所述的SNP分子标记的引物组。 3.根据权利要求2所述的引物组， 其特 征在于， 所述引物组的核苷酸序列如下 所示： rs116806878.F： 5 ’ ‑ACTGATACAGAGATCATG GTGC‑3’(SEQ ID NO:1)； rs116806878.R： 5 ’ ‑GAAGGAGTCTGTATA AGCAAGGGA‑3’(SEQ ID NO:2)。 4.一种试剂盒， 包括权利要求2或3所述的引物组。 5.根据权利要求 4所述的试剂盒， 其特 征在于， 所述试剂盒还 包括PCR中使用的缓冲液。 6.权利要求1所述的SNP分子标记在构建慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答疗效预测模型 或系统中的应用。 7.(1)～(3)中任一项在制备 预测慢性乙型肝炎抗病毒 治疗应答疗效的产品中的应用； (1)权利要求1所述的SNP分子标记； (2)权利要求2或3所述的引物组； (3)权利要求 4或5所述的试剂盒。 8.根据权利要求6或7所述的应用， 其特征在于， 所述慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答疗 效为干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。 9.一种预测慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答疗效的方法， 检测待测样品基因组中权利要 求1所述的SNP分子标记的基因型， 根据基因型预测慢 性乙型肝炎抗病毒治疗应答疗效的好 坏； 所述方法为非疾病诊断目的。 10.根据权利要求9所述的方法， 其特征在于， 所述方法包括以下步骤： 以待测样品DNA 为模板， 使用权利要求2或3所述的引物组或权利要求4 或5所述的试剂盒进 行PCR扩增， 得到 PCR扩增产物； 对P CR扩增产物进 行测序分析， 确定待测样品中与所述的SNP分子标记的基因 型。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114807443 A 2与慢性乙型肝炎抗病毒 治疗应答疗效相关的SNP分子标记及 其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物技术领域， 具体涉及与慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答疗效相关的 SNP分子标记及其应用。 背景技术 [0002]乙型肝炎病毒(Hepatitis  B virus， HBV)感染作为一种全球性公共卫生威胁， 且 HBV感染患者发展 为慢性乙型肝炎(Chronic  hepatitis  B， CHB)、 肝失代偿、 肝纤维化、 肝硬 化甚至肝细胞癌(Hepatocellular  carcinoma， HCC)的风险较高(Polaris  Observatory   Collaborators.Lancet  Gastroenterol  Hepatol.2018； 3:383～403.)。 目前， HB V感染被认 为是肝癌发生的主要危险因素， 约54％肝癌患者的主要病因是HBV感染(Tanaka  M,J  Epidemiol.2011； 21:401～416.)。 目前抗HBV的临床一线用药包括核苷(酸)类似物 (Nucleos(t)ide  analogues， NAs)和干扰素(Interferon， IFN)。 对于接受NAs治疗的患者， 必须关注许多问题， 例如停药后的复发、 大多数患者需要终身治疗、 与药物费用相关的经济 负担以及潜在的耐药性等(Terrault  NA,Hepatology.2018； 67:1560～1599.)。 干扰素α (IFN‑alpha， IFN ‑α )具有广泛的抗菌活性， 同时也是抗病毒感染最重要的一种细胞因子， 目 前用于治疗成人慢性乙型肝炎的干扰素是聚乙二醇干扰素α(Pegylated  interferon ‑ alpha， PegIFN ‑α )。 尽管干扰素存在明显的不良反应， 但 其诸多优点也让它始终活跃在临床 一线治疗方案中： 如每周一次的给药方案提高了患者的依从性及耐受性， 且具有调节免疫 及抗病毒的双重功效， 有望使患者获得长久应答， 在预防慢乙肝患者进展为肝癌方面发挥 重要作用等(Lin  S‑M,J Hepatol.2007； 46:45～52.)。 然而， 目前聚乙二醇干扰素α 治疗停 药后只在一小部分患 者(少于20％)中持续产生应答(Cornberg  M,Hepatology.2019.)， 且 治疗价格相对昂贵， 因此在用药之前通过检测 一些新的标志物来预测干扰素α 的疗效显得 尤为重要。 [0003]单核苷酸多态(Single  nucleotide polymorphism， SNP)， 指在基因组水平上由单 个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。 目前， SNP是研究人类常见疾病遗传变异的重要 依据。 研究发现STAT4  rs7574865(Chen  H,Clin Gastroenterol  Hepatol.2020； 18:196～ 204.e8.)和CFB  rs12614(Chen  H,Aliment  Pharmacol  Ther.2020； 51:469～478.)与HBeAg 阳性聚乙二醇干扰素α治疗的慢性乙型肝炎患者的治疗反应相关， 可作为预测聚乙二醇干 扰素α 疗效的重要依据。 [0004]申请人南方医科大学于20 19年11月21日提出发明申请专利， 公开了一个与聚乙二 醇干扰素治疗应答相关的SNP及其应用， 该发 明提供了检测CFB  rs12614位点的方法以及特 异性核酸引物， 还涉及了SNP位点CFB  rs12614的检测试剂盒及其应用。 根据该发明对CFB   rs12614位点进行基因分型， 方法简便快速， 结果准确明了， 为慢性乙型肝炎患者聚乙二醇 干扰素治疗应答的预测提供了一个新的途径。说　明　书 1/6 页 3 CN 114807443 A 3