(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210515893.8 (22)申请日 2022.05.12 (71)申请人 南方医科 大学南方医院 地址 510515 广东省广州市白云区广州大 道北1838号南方医科大学南方医院内 科楼7楼 (72)发明人 周锐　廖旺军　戎晓祥　黄振华　 奚少彦　谢福利　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 林德强 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) C12N 15/11(2006.01) G16B 15/00(2019.01)G16B 25/00(2019.01) G16B 25/10(2019.01) G16B 40/00(2019.01) (54)发明名称 一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评 估模型及应用 (57)摘要 本发明公开了一种预测结肠癌预后及辅助 化疗获益的评估模型及应用； 本发 明检测到与结 肠癌预后及辅助化疗获益相关的155个标志物， 构建了风险模型HM_score进而获得风险评分， 通 过风险评分能预测结肠癌患者的预后和预测辅 助化疗获益的适用性； HM_score是结肠癌患者无 复发生存的独立预测因素， 高评分的患者预示着 显著更高的复发风险。 HM_score在接受辅助化疗 的结肠癌患者中与总生存时间显著相关； 提示 HM_score具有辅助术后化疗决策的作用。 权利要求书1页 说明书9页 附图12页 CN 115011689 A 2022.09.06 CN 115011689 A 1.一种预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的标志物 组合， 其特征在于， 包括如下 A类基因和B类 基因： A类基因： PEL、 CCPG1、 GNAQ、 PTBP2、 FGD4、 FOXP1、 CDC42BPA、 MEF2A、 REEP3、 RAB27A、 SWAP70、 EDEM3、 CPEB2、 IDS、 PEAK1、 EPAS1、 PJA2、 XYLT1、 KIAA1109、 DMXL2、 FRMD4B、 SH3PXD2A、 SECISBP2L、 MACF1、 FAM214A、 BMPR2、 MYOF、 CRYBG3、 STOM、 LYST、 CREBRF、 ATXN1、 ELK3、 ITGAV、 AKAP13、 SGMS2、 SVIL、 PDE4D、 IL6ST、 ANTXR2、 LPP、 ETS1、 CEP85L、 ATP2B4、 LIMCH1、 WIPF1、 AHNAK、 A2M、 FAM63B、 DST、 TCF4、 IGFBP5、 SDPR、 FRY、 KLF9、 MPDZ、 CLIP4、 SETBP1、 WWTR1、 SYNE1、 GOLGA8N、 SLC16A7、 S PARCL1、 ZEB1、 D DR2、 MEIS2、 ABI3BP和C7； B类基因： PRR7、 TMEM160、 MRPL12、 RNASEH2A、 AGMAT、 ZNF593、 SAC3D1、 BIRC5、 SLC25A10、 CDC45、 GINS2、 ZNHIT2、 ENDOG、 ECE2、 AHCY、 C16orf59、 CENPM、 CD320、 NME1、 CCNE1、 RRP9、 ACTL10、 WDR4、 EXOSC4、 SLC5A6、 CDC25C、 TIMM10、 FAM173A、 NLE1、 PDCD2L、 CYC1、 RPP40、 STRA13、 GADD45GIP1、 MRPL4、 TRAP1、 NOC4L、 MRPL38、 SUV39H1、 DTYMK、 TMEM177、 SLC25A39、 POLD2、 CHCHD6、 TOMM34、 MRPL23、 DCXR、 GINS3、 RUVBL2、 POLR2I、 TRAIP、 POLR3K、 PHB、 MARS2、 HMBS、 C16orf91、 MRPL11、 DHCR7、 NOP16、 RANBP1、 TIMM50、 DDX28、 TEAD4、 NAA10、 MRTO4、 C17orf89、 MRPS23、 BYSL、 RCC1、 MMAB、 C1QBP、 PRDX2、 SKA1、 MRPL2、 CKS1B、 CLPP、 OXLD1、 ZMYND19、 SF XN4、 LSM2、 CLPB、 LSM4、 NABP2、 STOML2、 NHP2、 FAM96B和THOP1。 2.根据权利要求1所述的标志物， 其特征在于， 所述标志物用于预测结肠癌预后和/或 辅助化疗获益程度的风险评分的计算公式为： 风险评分＝A类基因表达量的平均值 ‑B类基 因表达量的平均值。 3.标志物在制备预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的产品中的应用， 其特征在 于， 所述标志 物如权利要求1或2所述。 4.检测标志物的物质在制备预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益程度的产品中的应 用， 其特征在于， 所述标志 物如权利要求1或2所述。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述物质包括通过测序技术、 核酸杂交技 术、 核酸扩增技 术的方法检测标志 物基因表达水平的物质。 6.一种检测试剂， 所述检测试剂用于检测权利要求1所述的标志 物。 7.一种试剂盒， 其特 征在于， 所述试剂盒中包 含权利要求6所述的检测试剂。 8.一种用于预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益 程度的系统， 其特 征在于， 包括： 获取模块， 用于获取权利要求1所述的标志 物的表达水平； 预测模块， 用于根据所述获取模块获得的表达水平预测结肠癌预后和/或辅助化疗获 益程度的风险评 分， 并输出风险评 分： 所述预测模块包括一个结肠癌患者预后和/或辅助化 疗获益程度的评 分模型， 所述评 分模型的公式为： 风险评 分＝A类基因表达量的平均值 ‑B类 基因表达量的平均值； 输出模块， 根据所述 风险评分获得 预测结果。 9.一种计算机可读存储介质， 其存储有计算机程序， 其特征在于， 所述计算机程序被处 理器执行时， 可实现如权利要求8所述的系统的功能。 10.权利要求7所述的试剂盒、 权利要求8所述的系统、 权利要求9所述的存储介质在制 备预测结肠癌预后和/或辅助化疗获益 程度的产品中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115011689 A 2一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的评估模型及应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学技术领域， 具体涉及 一种预测结肠癌预后及辅助化疗获益的 评估模型及应用。 背景技术 [0002]结肠癌仍然是全世界范围内高发病率与高死亡率的主要病种之一。 迄今为止， 病 理分期(TNM分期)依旧是非转移性结肠癌患者临床分层与治疗策 略制定的主要参考依据。 然而， 长期的临床实践表明TNM分期存在局限性， 主要表现在同一TNM分期的结肠癌患者在 治疗反应和预后方面存在较大差异， 提示结肠癌是一种异质性疾病。 近年来， 随着人们对肿 瘤的认识深入到分子层面以及高通量检测技术的进步， 一些结肠癌分子分型方法不断被提 出， 例如“Colorectal  Cancer Assigner, ” “Colon Cancer Subtype, ”和“Consensus   Molecular  Subtype”等。 然而一方面由于这些分型的判定需要用到全基因转录组且有赖于 电脑黑箱判定使得临床应用成本高， 难以开发成具有临床实用性的检测试剂盒、 分型对于 临床预后作用的研究结果不一致、 对于术后辅助化疗疗效指导作用有限的相应研究数据等 原因， 这些分型均为成功转化为临床 应用。 因此， 在肠癌辅助化疗获益人群筛选领域中有效 的生物标志物依旧匮乏。 开发预测精准、 使用简便且易于转化的辅助治疗决策模型依旧是 亟待解决的难题。 [0003]表观遗传修饰， 包括DNA甲基化、 组蛋白修饰、 染色体重塑和非编码RNA调控， 在调 节肿瘤发病机制和进展中发挥着关键作用。 其中， 组蛋白翻译后修饰是与基因表达有关的 重要表观遗传调控机制之一， 包括甲基化修饰、 乙酰化修饰、 磷酸化修饰、 泛素化修饰以及 SUMO化修饰等多种形式， 负责精确调控染色质的结构改变以及基因转录表达。 目前， 组蛋白 乙酰化和甲基化是组蛋白修饰中最主要也是研究最成熟 的两种修饰形式。 其中， 组蛋白乙 酰化指的是在组蛋白末端加上一个乙酰基的过程， 由一对功能相互拮抗的蛋白酶， 组蛋白 乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶负责维持动态平衡。 组蛋白乙酰转移酶引起的组蛋白乙酰化 可中和组蛋白的电荷， 弱化组蛋白与DNA的相互作用， 有利于DNA与组蛋白八聚体的解离， 核 小体结构松弛， 从而使 各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异 性结合， 激活基 因的转录。 而组蛋白的去乙酰化则发挥相反 的作用， 使组蛋白与带负电荷的DNA 紧密结合， 染色质致密卷曲， 基因的转录受到抑制。 与乙酰化类似， 组蛋白甲基化也是一类同时受到蛋 白甲基转移酶与去甲基化酶双向调控的修饰类型， 是指添加 一个、 两个或三个甲基到组蛋 白中的某些氨基酸上， 分别称为单甲基化、 双甲基化和三甲基化。 虽然组蛋白的很多位点 都 可以发生甲基化， 但主要发生在尾部的赖氨酸(lysine， K)和精氨酸(arginine， R)残基上。 组蛋白的甲基化直接影响基因的转录， 可以抑制或激活转录， 这取决于甲基化的位点、 程度 和模式以及甲基化发生的基因组环境： H3