(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210552564.0 (22)申请日 2022.05.19 (71)申请人 广州臻美生物科技研究有限公司 地址 510403 广东省广州市白云区棠景街 棠溪棠槎路1 1号702室 (72)发明人 保昆健　杜志斌　邱国权　张锦坤　 张玉莹　 (74)专利代理 机构 广州赤信知识产权代理事务 所(普通合伙) 44552 专利代理师 钟小敏 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) C12N 15/11(2006.01) A61K 38/10(2006.01) A61K 31/381(2006.01)A61K 47/64(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种肿瘤相关蛋白及其应用 (57)摘要 本发明公开了一种胰腺导管腺癌相关蛋白， 所述蛋白为TIPE2、 K17和Pin1， 测量TIPE2、 K17和 Pin1组合的表达或浓度的工具在制备用于诊断 胰腺导管腺癌的产品中的应用。 本发 明还公开了 一种治疗胰腺导管腺癌的药物， 所述药物包括穿 膜肽、 所述的T IPE2多肽、 权利要 求1所述的K 17和 Pin1的抑制剂。 本发明的联合检测TIPE2、 K17和 Pin1对PDAC的预测和预后判定均具有良好的指 示作用。 本发 明的治疗胰腺导管腺癌的药物具有 良好的治疗效果， 且毒副作用小， 为后续的PDAC 的治疗提供了良好的启示作用。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 115198015 A 2022.10.18 CN 115198015 A 1.一种胰腺导管腺癌相关蛋白， 所述蛋白为TIPE2、 K17和Pin1， 其特征在于， 测量 TIPE2、 K17和Pin1组合的表达或浓度的工具在制备用于诊断胰腺导管腺癌的产品中的应 用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的使用对TIPE2、 K17和Pin1具有特异 性的结合分子来测量所述表达水平或浓度。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的结合分子为TIPE2、 K17和Pin1的特 异性引物。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述的TIPE2、 K17和Pi n1的特异性引物为： TIPE2的引物： Forward： 5 ’ ‑cccccaaacagctagtggag‑3’； Reverse： 5 ’ ‑atgagaatctcccctgccct‑3’； K17的引物： Forward： 5 ’ ‑tctcctctccagcccttctc‑3’； Reverse： 5 ’ ‑aggcggtcattgaggttctg‑3’； Pin1的引物： Forward： 5 ’ ‑catccacatcatc ctccgca‑3’； Reverse： 5 ’ ‑gctgaccaggccttctcttt‑3’。 5.一种治疗胰腺导管腺癌的药物， 其特征在于， 所述药物包括穿膜肽、 权利要求1所述 的TIPE2多肽、 权利要求1所述的K17和Pi n1的抑制剂。 6.根据权利要求5所述的药物， 其特征在于， 所述的药物组合方式为穿膜肽 ‑TIPE2多 肽‑抑制剂。 7.根据权利要求5所述的药物， 其特征在于， 所述的穿膜肽的氨基酸序列为 GRKKRRQRRR。 8.根据权利要求5所述的药物， 其特征在于， 所述的TIPE2多肽为TIPE2多肽5和TIPE2多 肽9， 所述TIPE2多肽5的氨基酸序列为QRVIKDLIKVAIKVA， 所述TIPE2多肽9的氨基酸序列为 AAVLAGLLTECRDVL。 9.根据权利要求5所述的药物， 其特 征在于， 所述的K17和Pi n1的抑制剂为sulfopi n。 10.根据权利要求5所述的药物， 其特 征在于， 所述药物的使用浓度为16 μM 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115198015 A 2一种肿瘤相关蛋白及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技 术领域， 具体涉及一种肿瘤相关蛋白及其应用。 背景技术 [0002]胰腺导管腺癌(Pancreat ic ductal adenocarcinoma， PDAC)是较为常见的一种侵 袭性恶性肿瘤， 预计到2030年会成为肿瘤致死的第二大原因。 PDAC对化疗、 靶向疗法和免疫 疗法具有明显的抵抗性。 这要归因于肿瘤内异质性、 纤维高度增 生和免疫抑制性肿瘤微环 境。 肿瘤异质性导致肿瘤对靶向药物具有抵抗性。 肿瘤微环境中致密的结缔组织和免疫抑 制细胞群， 极大的限制了T细胞抗肿瘤免疫反应。 肿瘤相关成 纤维细胞(Cancer ‑associated   fibroblasts， CAFs)可以通过产生细胞外基质蛋白和细胞因子促进肿瘤生长与纤维化， 形 成免疫抑制微环境。 靶向肿瘤间质可以减少肿瘤生长并增加肿瘤化疗、 免疫疗法的反应， 但 是却不能使肿瘤明显消退， 这表明只靶向肿瘤微环境还不足以抵抗肿瘤。 [0003]研究发现肿瘤坏死因子α诱导蛋白8 ‑2(tumor necrosis  factor‑α‑induced  protein 8‑like 2， TNFAIP8L2， TIPE2)在炎症、 肿瘤免疫的起源及进展过程中有着重要的 作用。 有研究报道， TIPE2在PDAC中起着重要的作用[Sun  Yuqi,et al.Anovel  prognostic   factor TIPE2 inhibits  cell proliferation  and promotes  apoptosis  in pancreatic   ductal adenocarcinoma(PDAC).Int  J Med Sci 2021； 18(9):2051 ‑2062doi:10.7150/ ijms.51497.]。 [0004]K17(角蛋白17， Keratin  17)属于I型细胞角蛋白， 是由432个氨基酸组成的三级结 构， 主要表达于人体皮肤附件的干细胞、 胚胎外胚层、 宫颈上皮中的粘液细胞或储备细胞， 是角蛋白家族的重要成员， 在多种损伤上皮细胞修复过程中呈现出显著表达， 被认为是包 括银屑病在内多种疾病的有效标志 性蛋白。 既往对 K17的研究主要集中在表皮疾病领域， 少 见在其他疾病中的相关研究。 最近的证据表明， K17在各种类型的肿瘤中表达上调， 包括口 腔癌， 非小细胞肺癌， 基底细胞癌和宫颈癌等。 近年来有研究发现K17在胰腺癌中也有表达， 后续有报道确认了K 17在胰腺导管腺癌中的高表达状态。 [Bournet  B,Pointreau  A,Souque   A,et al.Gene  expression  signature  of advanced  pancreatic  ductal  adenocarcinoma  using low density array on endoscopic  ultrasoundguided  fine  needle aspirati on samples.Pancreato logy.2012； 12:27 ‑34]。 [0005]脯氨酸异构酶P in1的异常激活会导致60多种致癌蛋白， 也会使30多种肿瘤抑制蛋 白失活， 达到促肿瘤效应。 其中多种底物蛋白在PDAC中占据主导地位。 最近有研究发现全反 式视黄酸和三氧化二砷ATRA+ATO协同作为Pin 1抑制剂， 可抑制多种促肿瘤信号和肿瘤干细 胞， 并增加肿瘤对化疗等的敏感性[Kazuhiro  Koikawa,Shin  Kibe,Futoshi  Suizu, Nobufumi Sekino,Nami  Kim,Theresa  D.Manz,Benika  J.Pinch,Dipikaa  Akshinthala, Ana Verma,Giorgio  Gaglia,Yutaka  Nezu,Shizhong  Ke,Chenxi  Qiu,Kenoki  Ohuchida, Yoshinao  Oda,Tae Ho Lee,Babara  Wegiel,John  G.Clohessy,Nir  London,Sandro   Santagata,Gerburg  M.Wulf,Manuel  Hidalgo,Senthil  K.Muthuswamy,Masafumi  说　明　书 1/6 页 3 CN 115198015 A 3