(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210689542.9 (22)申请日 2022.06.17 (71)申请人 广东工业大 学 地址 510060 广东省广州市越秀区东 风东 路729号大院 (72)发明人 杨楚芬　何腾　殷莉　陈方　陈涛　 (74)专利代理 机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 专利代理师 郑华丽 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) C08F 8/00(2006.01)C08F 8/04(2006.01) C08F 293/00(2006.01) (54)发明名称 一种pH/还原双重 响应聚合物交联胶 束及其 制备方法 (57)摘要 本申请涉及聚合物胶 束技术领域， 尤其涉及 一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束及其制备 方法。 其中， pH/还原双重响应聚合物交联胶束结 构包括聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯、 γ ‑氨基‑ ε‑己内酯、 ε ‑己内酯、 2,3 ‑二甲基马来酸酐 以 及二硫键， 使得聚合物交联胶束负载抗癌药物 后， 可在正常细胞内微环境条件中稳定存在， 在 肿瘤细胞中的酸性 以及高谷胱甘肽环境下迅速 释放药物。 同时， 与非交联胶 束相比， 交联后 胶束 的稳定性得到进一步提高， 又能在肿瘤环境下快 速释放药物， 解决现有技术中聚合物载药胶束 稳 定性能和药物控释性能还 有待提高的技 术问题。 权利要求书2页 说明书9页 附图5页 CN 115040478 A 2022.09.13 CN 115040478 A 1.一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束， 其特征在于， 所述交联胶束中聚合物的结构 式为： 其中， x＝8～ 23， y＝36～47， z＝14～19。 2.根据权利 要求1所述的一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束， 其特征在于， 所述pH/ 还原双重响应聚合物的数均分子量 为18126～3 6126g/mo l。 3.一种pH /还原双重响应聚合物交联胶束的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 步骤1、 在惰性气体保护和无水无氧条件下， 将γ ‑(氨基甲酸叔丁酯) ‑ε‑己内酯、 ε ‑己 内酯、 含二硫键的小分子引发剂以及第一催化剂混合后， 进 行开环聚合反应， 得到大分子引 发剂； 步骤2、 在氮气氛围下， 将聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯、 大分子引发剂、 溶剂、 第二催 化剂以及配 体混合后， 冷冻 ‑抽气‑升温三次， 室温下搅拌， 得到催化剂配合物； 步骤3、 将催化剂配合物与还原剂搅拌后， 进行油浴 反应， 得到还原响应聚合物； 步骤4、 将还原响应聚合物与三氟乙酸溶于二氯甲烷后搅拌反应， 得到pH/还原双重响 应聚合物； 步骤5、 将步骤4所得到的pH/还原双重响应聚合物和抗癌药物， 通过透析， 得到pH/还原 双重响应聚合物载 药胶束透析 液； 步骤6、 将步骤5得到的pH/还原双重响应聚合物载药胶束透析液， 加入2,3 ‑二甲基马 来 酸酐进行交联， 得到pH /还原双重响应聚合物交联胶束； 步骤1中， 所述第一催化剂为辛酸亚锡， 所述开环聚合反应的100～130℃下反应24～ 48h； 步骤2中， 所述第二催化剂为溴化铜， 所述配体为五甲基二乙基三胺， 所述溶剂为四氢 呋喃或甲苯； 步骤3中， 所述还原剂为 辛酸亚锡， 所述油浴 反应的温度为6 0～70℃， 时间为12 ～24h。 4.根据权利要求3所述的一种pH/还原双重响应聚合物 交联胶束的制备方法， 其特征在 于， 所述γ ‑(氨基甲酸叔丁酯) ‑ε‑己内酯的制备方法包括： 将4 ‑(叔丁基氧羰基氨基)环己 酮和3‑氯过氧苯甲酸溶于二氯甲烷中， 在40～50℃反应12～24h， 得到γ ‑(氨基甲酸叔丁 酯)‑ε‑己内酯。 5.根据权利要求3所述的一种pH/还原双重响应聚合物 交联胶束的制备方法， 其特征在权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115040478 A 2于， 所述含二硫键的小分子引发剂的制备方法包括： 在惰性气体保护和无水条件下， 将双 (2‑羟基乙基)二硫醚溶于四氢 呋喃， 加入三乙胺， 冷却 至0℃。 逐滴加入2,4 ‑二溴异丁酰溴 并搅拌， 滴加完毕后在0℃条件下反应1～3 h， 然后在室温下继续反应12 ～24h。 6.根据权利要求3所述的一种pH/还原双重响应聚合物 交联胶束的制备方法， 其特征在 于， 以质量份计算， 所述大分子引发剂的制备原料包括： 49.6～66.3质量份ε ‑己内酯， 12.8 ～21.6质量份γ ‑(氨基甲酸叔丁酯) ‑ε‑己内酯， 0.05～0.06质量份辛酸亚锡， 0.8～1.2质 量份含二硫键的小分子引发剂。 7.根据权利要求3所述的一种pH/还原双重响应聚合物 交联胶束的制备方法， 其特征在 于， 所述还原响应聚合物的制备原料包括： 3.4～ 4.1质量份大分子引发剂， 4.8～5.9质量份 聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯， 0.013～0.022质量份溴化铜， 0.12～0.20质量份五甲基二 乙基三胺， 0.26～0.38质量份辛 酸亚锡。 8.根据权利要求3所述的一种pH/还原双重响应聚合物 交联胶束的制备方法， 其特征在 于， 以质量份计算， 所述pH/还原双重响应聚合物的制备原料包括： 0.6～1.2质量份还原响 应聚合物， 0.8～1.6质量份三氟乙酸。 9.根据权利要求3所述的一种pH/还原双重响应聚合物 交联胶束的制备方法， 其特征在 于， 所述抗癌药物为疏 水性抗癌药物。 10.根据权利要求3所述的一种pH/还原双重响应聚合物交联胶束的制备方法， 其特征 在于， 所述疏 水性抗癌药物为 紫杉醇。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115040478 A 3